Urodził się 1 kwietnia 1902 r. w Petersburgu. W 1907 r. Mackiewiczowie przenieśli się do Wilna, gdzie Józef uczęszczał do szkoły. W latach 1919-1920 wziął udział jako ochotnik w wojnie polsko-bolszewickiej. W 1921 r. podjął studia przyrodnicze, początkowo na Uniwersytecie Warszawskim, później w Wilnie. W 1922 r. rozpoczął trwającą aż do 1939 r. współpracę z wileńskim „Słowem”, dziennikiem, którego redaktorem naczelnym był jego starszy brat Stanisław Cat-Mackiewicz. Po wybuchu wojny pozostał w rodzinnych stronach. W 1941 r. zamieścił trzy artykuły w wydawanym przez władze niemieckie po polsku „Gońcu Codziennym”, co stało się później pretekstem do oskarżania go o kolaborację. W niejasnych okolicznościach Sąd Specjalny AK wydany na niego wyrok śmierci, następnie cofnięty. W maju 1943 r. na zaproszenie niemieckie, ale za zgodą władz podziemnych udał się do Katynia, gdzie był świadkiem ekshumacji ofiar sowieckiej zbrodni ludobójstwa na polskich oficerach. Opisał ją w wywiadzie dla „Gońca Codziennego”. W 1944 r., w obliczu nadciągania armii sowieckiej, przedostał się do Warszawy, a następnie Krakowa, skąd na początku 1945 r. wyruszył na Zachód. W Rzymie opracował białą księgę o zbrodni katyńskiej. W 1947 r. osiadł w Londynie, by w 1955 r. przenieść się do Monachium, gdzie mieszkał aż do śmierci, utrzymując się ze skromnych honorariów. Współpracował z emigracyjnymi pismami (m.in. londyńskimi „Wiadomościami” i paryską „Kulturą”), a także z prasą emigracyjną rosyjską, litewską i ukraińską. Dał się poznać jako bezkompromisowy publicysta, pozostający w sporze z głównymi nurtami politycznymi i ideowymi emigracji. Jego konsekwentna antykomunistyczna postawa wykluczała jakiekolwiek kompromisy z władzą peerelowską, co stało się m.in. powodem zerwania stosunków z bratem, który w 1956 r. zdecydował się powrócić do kraju, niedługo po tym, jak był premierem rządu RP na uchodźstwie (1954-1955). Antykomunizm Józefa Mackiewicza oznaczał także brak poparcia dla koncepcji realizmu politycznego, rozumianego jako konieczność pogodzenia się z zależnością Polski od Związku Sowieckiego, wynikającą z oceny sytuacji geopolitycznej. Swym przekonaniom politycznym i ideowym Mackiewicz dawał także wyraz w powieściach, będących wybitnymi osiągnięciami literatury polskiej XX w., choć przez długi czas niedocenianymi – także z uwagi na kontrowersje, jakie wywoływała postawa ich autora – i zwłaszcza w kraju nie dość dobrze znanymi. Do jego najlepszych dzieł należą Droga donikąd (1955), Kontra (1957), Sprawa pułkownika Miasojedowa (1962) i Lewa wolna (1965). W 1962 r. Mackiewicz opublikował Zwycięstwo prowokacji – rozprawę z ideologią komunistyczną, ukazującą mechanizmy jej ekspansji w świecie. Ważnymi dla polskiej myśli politycznej są także książki o krytycznie przez niego ocenianej polityce wobec komunizmu papieży Jana XXIII i Pawła VI: W cieniu krzyża (1972) i Watykan w cieniu czerwonej gwiazdy (1975). W 1984 r. ukazał się wybór artykułów Józefa Mackiewicza i jego wieloletniej towarzyszki życia Barbary Toporskiej Droga Pani... W 1971 r. Prezydent RP nadał mu Krzyż Komandorski Orderu Odrodzenia Polski „Polonia Restituta”. Józef Mackiewicz zmarł 31 stycznia 1985 r. w Monachium.